Suspension herstellen aus Weichkapseln?

Inhaltsverzeichnis

Einleitung

Verarbeitung von Weichkapseln in SyrSpend^® SF – Ein Leitfaden

Die Verarbeitung von Weichkapseln in SyrSpend^® SF stellt eine besondere Herausforderung dar, da bislang keine spezifischen Daten zur Stabilität und Eignung vorliegen. In diesem Artikel beleuchten wir die wichtigsten Aspekte und geben praktische Hinweise, wie Sie dennoch sicher und effizient arbeiten können.

Grundlegende Empfehlungen

Grundsätzlich sind Weichkapseln nicht unbedingt die ideale Darreichungsform für die Weiterverarbeitung zu einer Suspension. Aufgrund der potenziellen Herausforderungen wie ungleichmäßiger Wirkstoffverteilung, Aufrahmung oder Materialeigenschaften der Kapselhülle sollte – sofern kein Rohstoff verfügbar ist – bevorzugt auf Injektionslösungen, Tabletten oder Hartkapseln mit Pulverfüllung zurückgegriffen werden. Diese Alternativen bieten als Quelle für den Wirkstoff eine stabilere Basis für die Herstellung von Suspensionen und minimieren das Risiko von Qualitätsmängeln oder Verlusten während des Herstellungsprozesses.

Dennoch können unter bestimmten Bedingungen Weichkapseln ebenfalls verarbeitet werden. Dafür müssen jedoch spezifische Parameter beachtet werden, um die Qualität und Sicherheit der Suspension sicherzustellen.

Hier gilt: Da keine Stabilitätsdaten verfügbar sind, sollte die Haltbarkeit des hergestellten Produkts stark eingeschränkt werden. Eine Orientierung bieten hierbei Fall 5 des NRF/DAC  max. 4 Wochen oder die Vorgaben der USP <795> max. 35 Tage.

Wichtig: Die hier vorgestellten Verarbeitungsschritte basieren auf theoretischen Überlegungen und sind nicht durch Studien validiert. Eine umfassende Plausibilitätsprüfung und Risikobewertung vor Beginn der Verarbeitung ist daher unabdingbar.

Vorteile der SyrSpend^® SF Pulver-Varianten

Für eine sicherere Verarbeitung mit Fertigarzneimitteln wird die Verwendung der Pulver-Varianten von SyrSpend® SF empfohlen. Diese eignen sich in diesen Fällen oft besser, siehe die vergleichbaren Rezepturen mit Injektionslösungen.

SyrSpend^®SF PH4 Pulver

SyrSpend^® SF PH4 NEO

Wichtige Aspekte bei der Verarbeitung

Medium des Wirkstoffs in der Weichkapsel

• Wasserlösliche Medien (z. B. Glycerol):
  Diese lassen sich in der Regel problemlos weiterverarbeiten. Hydrophile Weichkapseln eignen sich theoretisch recht gut für eine Weiterverarbeitung in wässrige Medien.
• Ölige Medien (z. B. mittelkettige Triglyceride):
  Bei lipophilen Weichkapseln kann es in wasserbasierten Medien zu einer Aufrahmung und damit zu einer ungleichmäßigen Wirkstoffverteilung kommen. Sie sind daher für die Verarbeitung weniger gut geeignet.

Wirkstoffzustand in der Kapsel

• Suspendierter Wirkstoff:
  Geeignet, da der Wirkstoff nicht vollständig gelöst ist und eine gleichmäßige Verteilung in einer Suspension leichter erreicht werden kann.
• Gelöster Wirkstoff:
  • In wasserlöslichen Medien gut verteilbar und damit theoretisch gut einsetzbar.
  • In öligen Lösungen kann es bei der Verarbeitung in wässrigen Medien zu Aufrahmung kommen, was eine gleichmäßige Verteilung erschwert, da der Wirkstoff hauptsächlich in der öligen Phase vorliegen wird.

Material der Kapselhülle

• Wasserlösliche Weichkapselhüllen:
  Diese sind theoretisch für die Verarbeitung geeignet.
• Kapseln mit modifizierter Freisetzung:
  Nicht geeignet, da sie ihre spezielle Freisetzungseigenschaft in SyrSpend^® SF und anderen Suspensionsmedien verlieren.

Thermische Stabilität des Wirkstoffs

• Thermisch stabil:
  Die Weichkapseln können in diesem Fall bei maximal 80°C in warmem Wasser aufgelöst werden. Eine genaue Überwachung der Temperatur ist hierbei entscheidend. Ebenfalls sollte auf den Ausgleich von Verdunstungsverlusten geachtet werden.
• Nicht thermisch stabil:
  Die Weichkapseln müssen aufgestochen und der Inhalt herausgedrückt werden. Dabei ist zu beachten, dass es zu Verlusten kommen kann. Daher sollte der Kapselinhalt genau berechnet und ein ausreichend hoher Rezepturzuschlag eingeplant werden.

Verarbeitungsschritte bei thermisch stabilen Wirkstoffen

Auflösen der Kapseln:
Die benötigte Menge an Kapseln wird in warmem Wasser (max. 80°C) gelöst. Die Temperatur sollte kontinuierlich überwacht werden.

Abkühlen und Kontrolle:
Nach dem Auflösen wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Verdunstungsverluste müssen ausgeglichen werden.

Qualitätsprüfung:
Die Lösung sollte niedrigviskos sein (ähnlich wie Wasser oder nur leicht dickflüssiger). Es dürfen keine Agglomerate oder starke Trübungen vorhanden sein.

Herstellung der Suspension:

• Die hergestellte Lösung kann analog zur Herstellung mit Injektionslösungen mit SyrSpend^® SF verwendet werden. Dabei wird das benötigte Wasser oder die Injektionslösung durch die Kapsellösung ersetzt.
• Dosierung: Die Konzentration und Stärke der Suspension müssen korrekt berechnet werden.

Hinweis: Es können keine höheren Konzentrationen in der Suspension erreicht werden, als die ursprüngliche Lösung aufweist. Ein Aufkonzentrieren ist nicht möglich.

Herstellung von Suspensionen aus Fertigarzneimitteln

Lieferengpass: Ethosuximid bzw. Petnidan^® Saft 50 mg/ml

Beim aktuellen Lieferengpass von Ethosuximid (Petnidan^® AFT 50 mg/ml) stellt die Herstellung einer Suspension aus Weichkapseln eine mögliche Alternative dar. Eine  Rezepturvorschrift für Suspension Ethosuximid 25 mg/mL kann dem Online DAC/NRF entnommen werden, wie auch weitere Hinweise zu Ethosuximid.

Wirkstoffprofil:

• Thermostabil
  Weichkapseln löslich in Wasser bei 80°C – Information von Desitin Arzneimittel GmbH

• pH 5-6,5
  Ethosuximide Oral Solution: Package Insert / Prescribing Info 

• Leicht löslich in Wasser
  Ph.Eur. 11.0/0764/ Ethosuximid

Rezepturvorschrift NRF


Hinweise zum Wirkstoff


Drugs.com


Ph.Eur.

Fertigarzneimittel:

Fachinformation von Petnidan^®/Petnidan^® Saft

Aromen:

Den meisten Ethosuximid-Säften sind Karamell- oder Sahnearomen zugesetzt. Es sollte eventuell bedacht werden, ob auch der Rezeptur ein Aroma hinzugefügt werden sollte, um die Compliance zu verbessern. Diese Geschmacksrichtung wird häufig bei Wirkstoffen mit alkalischem, salzigem oder süßem Geschmack eingesetzt.

Hierzu kann folgender Artikel zu Rate gezogen werden: INTERPHARM 2023: Rezepturen: Welches Aroma passt zu welchem Wirkstoff-Geschmack?

„Hier liefert das „Formularium paediatricum“ eine Übersicht:

• Sauer schmeckende Wirkstoffe werden besonders gut durch Kirsch-, Zitrone-, Limetten-, Mandarinen-, Orangen- oder Erdbeergeschmack maskiert.
• Ein alkalischer Geschmack kann von Banane, Karamell, Kirsche, Lakritz, Maracuja und Pfirsich überdeckt werden.
• Schmeckt es bitter, helfen Kirsch-, Schokolade-, Grapefruit-, Lakritz-, Erdbeer-, Pfirsich-, Himbeer- und Tutti-Frutti-Aromen.
• Salziges wird am besten mit Karamell-, Grapefruit-, Zitronen-, Orangen- und Vanille-Aroma kombiniert.
• Und sogar für süße Wirkstoffe gibt es Aroma-Stoffe, die man empfehlen kann: Banane, Karamell, Sahne, Schokolade, Traube und Vanille.“

Rezepturbeispiel

Online DAC/NRF Rezepturfinder: Ethosuximid-Suspension 25 mg/mL

Ethosuximid Weichkapseln 250 mg 10 Stück

Methyl-4-hydroxybenzoat-Lösung 0,2% zu 102,0g/ 100ml

Quelle

DAC/NRF

Kann auch eine Ethosuximid-Suspension 50 mg/mL hergestellt werden?

Das DAC/NRF empfiehlt dies nicht.

Zitat: „Die Wirkstoffkonzentration wurde im Vergleich zum Fertigarzneimittel von 50 mg/mL (2) auf 25 mg/mL reduziert. Grund dafür ist, dass im durchgeführten Testversuch die hergestellte Suspension mit 50 mg/mL, aus aufgelösten Ethosuximid-Weichkapseln hergestellt, nach einem Tag bei Temperaturen unter 20 °C gelierte und sich nicht mehr aufschütteln ließ. Die Suspension mit 25 mg/mL hingegen blieb auch nach mehreren Tagen Standzeit gut aufschüttelbar.“

(2) Desitin Arzneimittel GmbH, Fachinformation: Petnidan^®/Petnidan^® Saft (Stand: Dezember 2016).

Referenzen

DAC/NRF: Rezepturhinweise-Datenbank – Ethosuximid

Kann eine Ethosuximid-Suspension 25 mg/mL mit SyrSpend® SF hergestellt werden?

Leider liegen uns bisher noch keine Ergebnisse über die Stabilität und Kompatibilität von Ethosuximid in SyrSpend® SF vor.

Eine Herstellung wäre im Rahmen einer Plausibilitätsprüfung und Risk Assessment des verantwortlichen Apothekers zu ermitteln, hierzu kann die Arbeitshilfen Plausibilitätsprüfung und Herstellung aus Fertigarzneimitteln genutzt werden.

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Haftungsausschluss:

Bitte beachten Sie, dass die oben aufgeführten Rezepturbeispiele theoretische Überlegungen sind, die als Hilfestellung bei der Recherche für die Plausibilitätsprüfung dienen sollen. Da jede Rezeptur bzw. Plausibilitätsprüfung durch einen Apotheker oder eine Apothekerin freigegeben werden muss, obliegt es diesem/r, zu entscheiden, ob die Rezeptur sinnvoll bzw. plausibel ist. Die Entscheidung liegt somit ausschließlich beim verantwortlichen Apotheker oder bei der verantwortlichen Apothekerin. Die Firma Fagron GmbH übernimmt keine Haftung.

Low-Dose Naltrexon: Rezepturen & Einsatzmöglichkeiten

Inhaltsverzeichnis

Einleitung

In diesem Blogbeitrag widmen wir uns einem spannenden Thema aus der Apothekenwelt: dem Off-Label-Einsatz von niedrig dosiertem Naltrexon (Low-Dose Naltrexon, LDN). Wir erklären, was Naltrexon ist, wie es über seine ursprünglichen Anwendungsbereiche hinaus verwendet werden kann und welche Rolle es in der pharmazeutischen Praxis spielt.

Was ist Naltrexon?

Naltrexon ist ein langwirksamer Opioidantagonist, der ursprünglich zur Behandlung von Alkohol- und Opioidabhängigkeit entwickelt wurde und dafür auch heute noch hauptsächlich eingesetzt wird. In den letzten Jahren wurde jedoch entdeckt, dass Naltrexon in niedrigen Dosierungen (Low-Dose Naltrexon, LDN) auch positive Effekte bei der Behandlung anderer Erkrankungen haben kann. Dies schließt insbesondere die Schmerztherapie sowie die Behandlung von Autoimmunerkrankungen mit ein, wodurch sich die Anwendungsmöglichkeiten deutlich erweitert haben.

Low-Dose Naltrexon: Ein Überblick

Low-Dose Naltrexon wird in Dosierungen von 0,5 mg bis 4,5 mg pro Tag verwendet.  Diese niedrigen Dosierungen unterscheiden sich in ihrem Einsatzgebieten und Effekten erheblich von den höheren Dosen, die in der Suchttherapie (Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg, gefolgt von 50 mg täglich als Erhaltungsdosis.) eingesetzt werden. In niedrigen Dosen, also als LDN hat es eine verkürzte Wirkung auf die Opioidrezeptoren im Körper, was unter anderem zu einer verbesserten Endorphinausschüttung führen kann. Dies ist besonders nützlich in der Schmerztherapie und könnte auch das Immunsystem positiv beeinflussen. In diesen Übersichtsarbeiten finden sich weitere Informationen:

Younger J, Parkitny L, McLain D. (2014): Dieser Übersichtsartikel bietet einen umfassenden Überblick über die Wirkungsmechanismen und den Einsatz von LDN in verschiedenen klinischen Bereichen.

Anwendungen von Low-Dose Naltrexon im Off-Label Use

LDN wird off-label zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen eingesetzt, darunter bei:

Fibromyalgie-Syndrom

Studie: Younger J, Mackey S. „Fibromyalgia symptoms are reduced by low-dose naltrexone: a pilot study.“ Pain Medicine. 2009;10(4):663-672.

Fibromyalgia symptoms are reduced by low-dose naltrexone: a pilot study – PubMed (nih.gov)

Studie: Younger J, Noor N, McCue R, Mackey S. „Low-dose naltrexone for the treatment of fibromyalgia: findings of a small, randomized, double-blind, placebo-controlled, counterbalanced, crossover trial assessing daily pain levels.“ Arthritis & Rheumatism. 2013;65(2):529-538.

Low-dose naltrexone for the treatment of fibromyalgia: findings of a small, randomized, double-blind, placebo-controlled, counterbalanced, crossover trial assessing daily pain levels – PubMed (nih.gov)

Studie: Niedrig dosiertes Naltrexon zur Behandlung der Fibromyalgie: Vom Paradoxon eines Opioidantagonisten in der Schmerztherapie.Michael A. Überall und Silvia Maurer. Schmerzmedizin, 2023; 39(3): 46–49

Niedrig dosiertes Naltrexon zur Behandlung der Fibromyalgie – PMC (nih.gov)

Multiple Sklerose

Studie: Gironi M, Martinelli-Boneschi F, Sacerdote P, et al. „A pilot trial of low-dose naltrexone in primary progressive multiple sclerosis.“ Multiple Sclerosis. 2008;14(8):1076-1083.

A pilot trial of low-dose naltrexone in primary progressive multiple sclerosis – PubMed (nih.gov)

Studie: Cree BA, Kornyeyeva E, Goodin DS. „Pilot trial of low-dose naltrexone and quality of life in multiple sclerosis.“ Annals of Neurology. 2010;68(2):145-150.

Pilot trial of low-dose naltrexone and quality of life in multiple sclerosis – PubMed (nih.gov)

Studie:  Raknes G, Småbrekke L (2017) Low dose naltrexone in multiple sclerosis: Effects on medication use. A quasi-experimental study. PLOS ONE 12(11): e0187423.

Low dose naltrexone in multiple sclerosis: Effects on medication use. A quasi-experimental study

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Studie: Smith JP, Stock H, Bingaman S, Mauger D, Rogosnitzky M, Zagon IS. „Low-dose naltrexone therapy improves active Crohn’s disease.“ American Journal of Gastroenterology. 2007;102(4):820-828.

Low-dose naltrexone therapy improves active Crohn’s disease – PubMed (nih.gov)

Studie: Smith JP, Bingaman SI, Ruggiero F, Mauger DT, Mukherjee A, McGovern CO. „Therapy with the opioid antagonist naltrexone promotes mucosal healing in active Crohn’s disease: a randomized placebo-controlled trial.“ Digestive Diseases and Sciences. 2011;56(7):2088-2097.

Therapy with the opioid antagonist naltrexone promotes mucosal healing in active Crohn’s disease: a randomized placebo-controlled trial – PubMed (nih.gov)

Rheumatische Gelenkschmerzen-/ Arthritis

1. Low-Dose Naltrexone in Rheumatological Diseases – PMC (nih.gov)
2. Benefits and side effects of LDN for rheumatoid arthritis (medicalnewstoday.com)
3. Biomedicines | Free Full-Text | Opiate Antagonists for Chronic Pain: A Review on the Benefits of Low-Dose Naltrexone in Arthritis versus Non-Arthritic Diseases (mdpi.com)

Gastrointenstinale Erkrankungen

Raknes G, Småbrekke L. „Low-dose naltrexone in inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome – an overview of the evidence.“ Journal of Crohn’s and Colitis. 2017;11(Suppl 1)

Low dose naltrexone: side effects and efficacy in gastrointestinal disorders – PubMed (nih.gov)

Parker CE, Nguyen TM, Segal D, MacDonald JK, Chande N. Low dose naltrexone for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 4. Art. No.: CD010410.

Low dose naltrexone for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 

Chronisches Müdigkeitssyndrom (CFS) und myalgische Enzephalomyelitis (ME)

1. Low-dose naltrexone as a treatment for chronic fatigue syndrome – PubMed (nih.gov)
2. Potential Therapeutic Benefit of Low Dose Naltrexone in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Role of Transient Receptor Potential Melastatin 3 Ion Channels in Pathophysiology and Treatment – PubMed (nih.gov)

Long/-Post Covid

1. Low-dose naltrexone for post-COVID fatigue syndrome: a study protocol for a double-blind, randomised trial in British Columbia – PubMed (nih.gov)
2. Low-dose Naltrexone Improves post-COVID-19 condition Symptoms – PubMed (nih.gov)
3. Low-dose naltrexone use for the management of post-acute sequelae of COVID-19 – ScienceDirect

Studie: Younger J, Mackey S. „Fibromyalgia symptoms are reduced by low-dose naltrexone: a pilot study.“ Pain Medicine. 2009;10(4):663-672.

Fibromyalgia symptoms are reduced by low-dose naltrexone: a pilot study – PubMed (nih.gov)

Studie: Younger J, Noor N, McCue R, Mackey S. „Low-dose naltrexone for the treatment of fibromyalgia: findings of a small, randomized, double-blind, placebo-controlled, counterbalanced, crossover trial assessing daily pain levels.“ Arthritis & Rheumatism. 2013;65(2):529-538.

Low-dose naltrexone for the treatment of fibromyalgia: findings of a small, randomized, double-blind, placebo-controlled, counterbalanced, crossover trial assessing daily pain levels – PubMed (nih.gov)

Studie: Niedrig dosiertes Naltrexon zur Behandlung der Fibromyalgie: Vom Paradoxon eines Opioidantagonisten in der Schmerztherapie.Michael A. Überall und Silvia Maurer. Schmerzmedizin, 2023; 39(3): 46–49

Niedrig dosiertes Naltrexon zur Behandlung der Fibromyalgie – PMC (nih.gov)

Studie: Gironi M, Martinelli-Boneschi F, Sacerdote P, et al. „A pilot trial of low-dose naltrexone in primary progressive multiple sclerosis.“ Multiple Sclerosis. 2008;14(8):1076-1083.

A pilot trial of low-dose naltrexone in primary progressive multiple sclerosis – PubMed (nih.gov)

Studie: Cree BA, Kornyeyeva E, Goodin DS. „Pilot trial of low-dose naltrexone and quality of life in multiple sclerosis.“ Annals of Neurology. 2010;68(2):145-150.

Pilot trial of low-dose naltrexone and quality of life in multiple sclerosis – PubMed (nih.gov)

Studie:  Raknes G, Småbrekke L (2017) Low dose naltrexone in multiple sclerosis: Effects on medication use. A quasi-experimental study. PLOS ONE 12(11): e0187423.

Low dose naltrexone in multiple sclerosis: Effects on medication use. A quasi-experimental study

Studie: Smith JP, Stock H, Bingaman S, Mauger D, Rogosnitzky M, Zagon IS. „Low-dose naltrexone therapy improves active Crohn’s disease.“ American Journal of Gastroenterology. 2007;102(4):820-828.

Low-dose naltrexone therapy improves active Crohn’s disease – PubMed (nih.gov)

Studie: Smith JP, Bingaman SI, Ruggiero F, Mauger DT, Mukherjee A, McGovern CO. „Therapy with the opioid antagonist naltrexone promotes mucosal healing in active Crohn’s disease: a randomized placebo-controlled trial.“ Digestive Diseases and Sciences. 2011;56(7):2088-2097.

Therapy with the opioid antagonist naltrexone promotes mucosal healing in active Crohn’s disease: a randomized placebo-controlled trial – PubMed (nih.gov)

1. Low-Dose Naltrexone in Rheumatological Diseases – PMC (nih.gov)
2. Benefits and side effects of LDN for rheumatoid arthritis (medicalnewstoday.com)
3. Biomedicines | Free Full-Text | Opiate Antagonists for Chronic Pain: A Review on the Benefits of Low-Dose Naltrexone in Arthritis versus Non-Arthritic Diseases (mdpi.com)

Raknes G, Småbrekke L. „Low-dose naltrexone in inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome – an overview of the evidence.“ Journal of Crohn’s and Colitis. 2017;11(Suppl 1)

Low dose naltrexone: side effects and efficacy in gastrointestinal disorders – PubMed (nih.gov)

Parker CE, Nguyen TM, Segal D, MacDonald JK, Chande N. Low dose naltrexone for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 4. Art. No.: CD010410.

Low dose naltrexone for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 

1. Low-dose naltrexone as a treatment for chronic fatigue syndrome – PubMed (nih.gov)
2. Potential Therapeutic Benefit of Low Dose Naltrexone in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Role of Transient Receptor Potential Melastatin 3 Ion Channels in Pathophysiology and Treatment – PubMed (nih.gov)

1. Low-dose naltrexone for post-COVID fatigue syndrome: a study protocol for a double-blind, randomised trial in British Columbia – PubMed (nih.gov)
2. Low-dose Naltrexone Improves post-COVID-19 condition Symptoms – PubMed (nih.gov)
3. Low-dose naltrexone use for the management of post-acute sequelae of COVID-19 – ScienceDirect

Herstellung von Low-Dose Naltrexon-Rezepturen

In Deutschland gibt es keine Fertigarzneimittel mit solch niedrigen Dosierungen von Naltrexon (LDN), weshalb individuelle Rezepturen angefertigt werden müssen. Die gängigsten Darreichungsformen sind Kapseln und Lösungen. Alle diese Rezepturen sind verschreibungspflichtig und benötigen daher die Verordnung durch einen Arzt.

Kapselherstellung

Für die Kapselherstellung kann entweder die Naltrexon-Base oder das Hydrochlorid verwendet werden. Als Rezeptursubstanz ist derzeit nur Naltrexonhydrochlorid zu beziehen. Sollte vom Arzt oder der Ärztin die Base verordnet worden sein, gilt es hier zu klären, auf welche Wirkstoffform sich die Dosierung bezieht. Eventuell muss der Salz/Base-Faktor berücksichtig bzw. berechnet werden:

• Naltrexon: Relative Molekülmasse Mr = 341,4 (Gelbe Liste)
• Naltrexonhydrochlorid: Relative Molekülmasse M_r = 377,9 (Gelbe Liste)

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Kapselfüllstoffe und Fertigarzneimittel

Kapselfüllstoffe wie mikrokristalline Cellulose oder Lactose-Monohydrat eignen sich grundsätzlich für Rezepturen mit Low-Dose-Naltrexon (LDN). Sie tragen dazu bei, eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung zu gewährleisten und die Verarbeitung des hygroskopischen Wirkstoffs zu erleichtern.

Gerade bei hygroskopischen Substanzen wie Naltrexon spielt die Auswahl eines geeigneten Kapselfüllstoffs eine wichtige Rolle für die Stabilität und Herstellbarkeit der Rezeptur.

Eine hilfreiche Orientierung bei der Auswahl des Füllstoffs kann die Zusammensetzung zugelassener Fertigarzneimittel bieten. So enthalten die folgenden Naltrexon-Präparate sowohl mikrokristalline Cellulose als auch Lactose-Monohydrat:

• ADEPEND 50 mg Filmtabletten
• NALOREX 50 mg Filmtabletten
• NALTREXON HCl aop 50 mg Filmtabletten
• NALTREXON-HCl neuraxpharm 50 mg Filmtabletten
• NALTREXONHYDROCHLORID Accord 50 mg Filmtabletten
• NALTREXONHYDROCHLORID Carefarm 50 mg Filmtabletten

 

Für die Verwendung von Mannitol als Füllmittel liegen uns derzeit keine belastbaren Daten im Zusammenhang mit Naltrexon vor. Zudem sind uns keine entsprechenden Fertigarzneimittel bekannt, die diese Kombination als Referenz heranziehen ließen. Eine fundierte Bewertung dieser Variante ist daher aktuell nicht möglich.

Grundsätzlich erscheint es möglich, ein Fertigarzneimittel als Ausgangsstoff für die Herstellung von LDN-Kapseln zu verwenden, da der hygroskopische Wirkstoff bereits verarbeitet vorliegt und dadurch gegebenenfalls weniger zusätzliche Hilfsstoffe erforderlich sind. Allerdings handelt es sich bei den meisten verfügbaren Naltrexon-Präparaten um Filmtabletten, deren Weiterverarbeitung zu Kapseln aus galenischer Sicht nicht immer ideal ist und im Einzelfall sorgfältig geprüft werden sollte.

Mögliche Überlegungen von Rezepturvorschriften ohne bisherige Stabilitätsdaten:

Rezepturbeispiel – Die schlüssigste Variante

Naltrexonhydrochlorid 0,5 mg – 4,5 mg Kapseln

Naltrexonhydrochlorid 0,5 mg – 4,5 mg

DiluCap Hygro q.s.

Hypromellose-Kapsel Gr. 0

DiluCap Hygro findet Einsatz bei der Herstellung mit hygroskopischen oder zerfließenden Wirkstoffen. Durch die besondere Zusammensetzung kann es hygroskopische Effekte auf den Wirkstoff reduzieren und dadurch die Qualität des fertigen Arzneimittels optimieren.

Für die ideale Leistung des Hilfsstoffs in der Formulierung wird empfohlen, dass die verwendete Menge mindestens 50 %  des gefüllten Volumens der Kapsel ausmacht. 

Inhaltsstoffe DiluCap Hygro: 

• Kolloidales Siliciumdioxid
• Magnesiumstearat
• Magnesiumsilikat
• Mikrokristalline Cellulose

Naltrexonhydrochlorid 0,5 mg – 4,5 mg

DiluCap SR q.s.

Hypromellose-Kapsel Gr. 0

Eine Anpassung der Freisetzung kann bei der klassischen Therapie mit Naltrexonhydrochlorid als Opiodantagonist ebenfalls relevant sein. Durch die besondere Zusammensetzung kann es eine verzögerte Freisetzung und damit ein langsameres Ansteigen des Wirkstoffspiegels unterstützen. In der Therapie mit sehr niedrigen Wirkstoffdosen wird dieser Effekt jedoch Indikationsbedingt weniger relevant sein. 

Für die ideale Leistung des Hilfsstoffs in der Formulierung wird empfohlen, dass die verwendete Menge mindestens 30 %  des gefüllten Volumens der Kapsel ausmacht. 

Inhaltsstoffe DiluCap SR: 

• Kolloidales Siliciumdioxid
• Magnesiumstearat
• Carbomer
• Hydroxypropylcellulose
  (hohe Viskosität)
• mikrokristalline Cellulose

In unserem DiluCap API-Leitfaden wird neben DiluCap SR noch das DiluCap PSD empfohlen. Diese Nutzung bezieht sich auf die Verwendung der schlecht wasserlöslichen Base! Hier kann das DiluCap PSD das Lösungsverhalten optimieren und dadurch die Aufnahme des Wirkstoffes in den Körper unterstützen. Sofern das gut wasserlösliche Natrexonhydrochlorid genutzt wird ist dieser Faktor wenig relevant.

Informationsquellen zu DiluCap

DiluCap – Herstellempfehlung


DiluCap – Produktinformation


DiluCap – API-Leitfaden



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Variante mit mikrokristalliner Cellulose

Naltrexonhydrochlorid 0,5 mg – 4,5 mg

Cellulose-Siliciumdioxid-Füllmittel (NRF S.54.) q.s.

Hypromellose-Kapsel Gr. 0

Informationsquelle

Cellulose-Siliciumdioxid-Füllmittel (NRF S.54.) Monographie

Variante mit Lactose-Monohydrat

Naltrexonhydrochlorid 0,5 mg – 4,5 mg

Lactose-Monohydrat 99,5% hochdisperses Siliciumdioxid 0,5% q.s.

Hypromellose-Kapsel Gr. 0

Herstellmethode

Volumetrische Methode oder Ergänzungsmethode (auch zur Validierung geeignet!), bei erneuter Herstellung kann dann anschließend die gravimetrische Herstellmethode gewählt werden.

Flüssige Zubereitungen

Flüssige Zubereitungen von Naltrexon bieten den Vorteil einer einfachen Dosierungsanpassung, was besonders bei der einschleichenden Therapie von Vorteil ist. Ein Möglichkeit für eine solche Zubereitung wäre:

Naltrexonhydrochlorid 1 mg/ml Suspension

Naltrexonhydrochlorid 1 mg/ml in SyrSpend^® SF PH4

SyrSpend^® SF PH4 Flüssig  (Kirscharoma), SyrSpend^® SF PH4 NEO oder SyrSpend^® SF PH4 Pulver kann hier verarbeitet werden.

Informationsquellen

SyrSpend^® SF Kompatibilitätstabelle


SyrSpend^® SF allg. Herstellung


SyrSpend^® SF Produktinformation


SyrSpend^® SF Nachkonservierung



SyrSpend® SF im Shop bestellen

Aromatisierung

Aufgrund des sehr bitteren Geschmacks* von Naltrexon(-HCL) ist es ratsam, die flüssigen Zubereitungen mit Aromen zu versehen.

*Trissel, L. A., Trissel’s stability of compounded formulations, 6th ed., American Pharmacists Association, Washington 2018.

Geeignete Geschmacksrichtungen sind Kirsch-, Schokolade-, Grapefruit-, Lakritz-, Erdbeer-,
Pfirsich-, Himbeer- und Tutti-Frutti, wobei SyrSpend^® SF auch geschmacksmaskierende Eigenschaften besitzt. Die enthaltene modifizierte Maisstärke und Sucralose, tragen auch dazu bei, den Geschmack zu überdecken. Hier scheint es sinnvoll zu sein auf SyrSpend^® SF PH4 flüssig mit Kirscharoma zurückzugreifen. 

Weitere Rezepturvorschriften

Naltrexon 1 mg/ml Lösung

Naltrexon 0,10 g

Ascorbinsäure 0,50 g

Natriumbenzoat 0,10 g

Glycerol 85 % 20,00 ml

Gereinigtes Wasser ad 100,00 ml

Herstellempfehlung

1. Berechnen Sie die benötigte Menge aller Bestandteile für die Gesamtmenge, die hergestellt werden soll.
2. Wiegen und/oder messen Sie alle Bestandteil genau ab.
3. Mischen Sie das Naltrexon, die Ascorbinsäure und das Natriumbenzoat und zerkleinern Sie alles zu einem feinen Pulver. (Am besten in einer Glasfantaschale)
4. Fügen Sie das Glycerol 85% als Anreibemittel hinzu und mischen alles zu einer glatten Paste.
5. Geben Sie das gereinigte Wasser schrittweise hinzu, bis das gewünschte Volumen erreicht ist, und mischen Sie alles gut.
6. Abfüllung und Etikettierung.

Stabilität: „Wenn die Zubereitung aus Tabletten hergestellt wird, kann ein Verwendbarkeitsdatum von 90 Tagen im Kühlschrank oder bei Raumtemperatur angesetzt werden. Wird die Zubereitung aus Pulver hergestellt, kann ein Verwendbarkeitsdatum von 90 Tagen im Kühlschrank oder 60 Tagen bei Raumtemperatur verwendet werden.“

Eine höhere Naltrexon Konzentrationen wäre auch denkbar, wie auch der Einsatz von Naltrexonhydrochlorid. Hier kann als Quelle bzw. Hilfestellung das Online DAC/NRF genutzt werden:  Naltrexonhydrochlorid-Lösung 5mg/mL

Lagerung und Haltbarkeit der Rezepturen

Suspensionen auf Basis von SyrSpend^® SF können gemäß der Angaben in der Kompatibilitätstabelle behandelt werden. Hier wurden Daten bei Raumtemperatur und bei Kühlschranktemperatur erhoben.

Lösungen gemäß oder Anlehnung an DAC/NRF Rezepturen sollten laut der Angaben dort vorzugsweise im Kühlschrank gelagert werden.

Für Kapseln wurden Stabilitäten von bis zu 360 Tagen bei Raumtemperatur ermittelt, hierbei wurde mikrokrsitalline Cellulose als Füllmittel verwendet. 

Polonini HC, Silva SL, de Almeida TR, Brandão MAF and Ferreira AO. Compatibility of caffeine, carvedilol, clomipramine hydrochloride, folic acid, hydrochlorothiazide, loperamide hydrochloride, methotrexate, nadolol, naltrexone hydrochloride and pentoxifylline in SyrSpend® SF PH4 oral suspensions. Eur J Hosp Pharm. 2016 (Published Online First).

DAC/NRF: Naltrexonhydrochlorid-Lösung 5mg/mL

Cote B, Ross B, Fortner J, Rao D. The Use and Utility of Low-dose Naltrexone Capsules for Patients with Fibromyalgia. Int J Pharm Compd. 2018 May-Jun;22(3):252-256. PMID: 29878893.

Passendes Packmittel und Kapselhüllen

Für die Kapseln sollten am besten Cellulose (Hypromellose) Kapseln der Größe 0 verwendet werden, und es sollte eine luftdichte Kapselbox gewählt werden. Auch die Nutzung von Hartgelatinekapseln ist denkbar, jedoch weisen diese weniger Schutz für hygroskopische Wirkstoffe auf. Daher werden sie von uns in diesem Kontext nicht empfohlen.

Für flüssige Zubereitungen eignen sich Medizin- bzw. Braunglasflaschen GL28 mit einem Steckeinsatz. Sehr kleine Dosen können am besten mit Hilfe von Oralspritzen (5 ml/ 1 ml Skalierung) oder Kolbendosierpipetten (1 ml/ 0,05 ml Skalierung) abgemessen und appliziert werden.

biswas majee, sutapa. “HPMC as Capsule Shell Material: Physicochemical, Pharmaceutical and Biopharmaceutical Properties.” International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Innovare Academic Sciences Pvt Ltd.

Fazit individueller Rezepturen für Low-Dose Naltrexon

Low-Dose Naltrexon bietet interessante therapeutische Möglichkeiten, insbesondere in der Schmerztherapie und bei Autoimmunerkrankungen. Durch die Herstellung individueller Rezepturen können diese Therapien optimal auf die Bedürfnisse der Patienten abgestimmt werden.

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Haftungsausschluss:

Bitte beachten Sie, dass die oben aufgeführten Rezepturbeispiele theoretische Überlegungen sind, die als Hilfestellung bei der Recherche für die Plausibilitätsprüfung dienen sollen. Da jede Rezeptur bzw. Plausibilitätsprüfung durch einen Apotheker oder eine Apothekerin freigegeben werden muss, obliegt es diesem/r, zu entscheiden, ob die Rezeptur sinnvoll bzw. plausibel ist. Die Entscheidung liegt somit ausschließlich beim verantwortlichen Apotheker oder bei der verantwortlichen Apothekerin. Die Firma Fagron GmbH übernimmt keine Haftung.