Nitrofurantoin ist ein bewährtes Antibiotikum zur Behandlung von Harnwegsinfektionen. Trotzdem stehen Apotheker und Hersteller immer wieder vor Herausforderungen, wenn es um die Verfügbarkeit der Arzneimittel geht und eine individuelle Herstellung in der Apotheke erforderlich wird. Viskositätsprobleme sind häufige Hürden, die die therapeutische Nutzung dieses Medikaments erschweren können. In diesem Blogartikel werfen wir einen genaueren Blick auf die Ursachen dieser Probleme, untersuchen die makrokristalline Struktur des Wirkstoffes und diskutieren mögliche Lösungsansätze sowie die Rolle der Rezepturherstellung um eine stabile und zuverlässige Versorgung sicherzustellen.
Eine mögliche Ursache für eine unerwartete Verdickung der Nitrofurantoin-Suspension könnte auf die makrokristalline Struktur des Wirkstoffes zurückzuführen sein. Die Struktur der Wirkstoffkristalle kann während der Synthese und der anschließenden Verarbeitung des Wirkstoffes beeinflusst werden. Bei der Herstellung von Nitrofurantoin-Suspensionen sollte darauf geachtet werden, dass die Partikelgröße und die Kristallinität des Wirkstoffs konsistent bleiben, um eine gleichmäßige Verteilung in der Suspension zu gewährleisten. Veränderungen in der Synthesemethode oder in den Verarbeitungsbedingungen können jedoch zu einer variablen Partikelgröße führen, die die rheologischen Eigenschaften der Suspension beeinflussen kann. Dies kann sich dann schließlich in Form einer unerwarteten Verdickung der flüssigen Suspension äußern, die die Verabreichung und Dosierung des Medikaments erschwert.
Hier findest du einen Artikel aus Australien zu dieser Problematik.
Als Faustregel gilt, dass Nitrofurantoin-Konzentrationen > 2 mg/ml Viskositätsveränderungen verursachen können, vorausgesetzt es wird ein Rohstoff eingesetzt. Bei Fertigarzneimitteln kann dies aufgrund der zusätzlichen Hilfsstoffe, wie sie z.B. in Tabletten enthalten sind, auch schon bei niedrigeren Konzentrationen passieren. Enthalte Hilfsstoffe wie z.B. Cellulose können nachquellen und somit unabhängig vom Wirkstoff ebenfalls die Viskosität erhöhen.
Auszug aus der Kompatibilitätstabelle:
Stabilitätsuntersuchungen/Literatur:
20. Ferreira AO, Polonini HC, Loures da Silva S, Cerqueira de Melo VA, de Andrade L and Brandão
MAF. Stability of Alprazolam, Atropine Sulfate, Glutamine, Levofloxacin, Metoprolol Tartrate, Nitrofurantoin, Ondansetron Hydrochloride, Oxandrolone, Pregabaline, and Riboflavin in SyrSpend® SF
pH4 Oral Suspensions. Int J Pharm Compd. 2017;21:255-263 (Hier klicken)
29. Polonini H, da Silva SL, de Araújo EP, Ferreira AO, Anagnostou K, Dijkers ECF. Stability of Azathioprine, Clonidine hydrochloride, Clopidogrel bisulfate, Ethambutol hydrochloride, Griseofulvin,
Hydralazine hydrochloride, Nitrofurantoin and Thioguanine oral suspensions compounded with
SyrSpend® SF PH4. Int J Pharm Compd. 2020 May-June;24(3):252-262. (Hier klicken)
Die Herstellung erfolgt am besten in einer Glasfantaschale, der Rohstoff sollte zuvor nicht gemörsert werden, da dies die Viskositätserhörung und elektrostatische Aufladung des Wirkstoffes fördern kann.
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Hier geht’s zur Produkt-Übersicht von SyrSpend® SF.
Hinweis: Es kann zu einer Phasentrennung kommen, dies stellt aber kein Problem dar, solange sich die Suspension rehomogenisieren lässt bzw. aufschüttelbar ist.
Achtung: Bei einer Wasserzugabe von bis zu 10 % bedarf es keiner Nachkonservierung der Rezeptur Nr. 1. Ab einer Wasserzugabe von über 10 % (also bis zu 30 %) sollte die Rezeptur Nr. 1 mit Natriumbenzoat nachkonserviert werden, um die vollen 90 Tage der chemischen und physikalischen Stabilität ausschöpfen zu können. Genügt eine Haltbarkeit von 14 Tagen im Kühlschrank (unkonservierte Oralia gemäß DAC/NRF) kann die Suspension ohne zusätzliche Konservierung hergestellt werden.
Für eine Suspension mit 5 mg/ml liegen keine Stabilitätsuntersuchungen vor.
Als Orientierung gilt:
Liegt die gewünschte Konzentration zwischen zwei geprüften Konzentrationen, oder liegt sie unterhalb einer geprüften Konzentration, sollte die Herstellung theoretisch möglich sein. Überschreitet die gewünschte Konzentration den geprüften Wert, muss eine individuelle Plausibilitätsprüfung durchgeführt werden, mit dem Fokus auf die physikalische Stabilität.
Hier sollte auch unbedingt die Viskosität individuell eingestellt werden. Dafür kann das Dokument Herstellung mit Fertigarzneimittel (Punkt 6. und 7.) genutzt werden.
Hier sollte beachtet werden, dass nicht nur Nitrofurantoin die Viskosität erhöhen kann, sondern auch die in der Tablette enthaltenen Hilfsstoffe. Es kann damit auch bei niedrigen Wirkstoffkonzentrationen zu einer starken Verdickung der Suspension kommen und daher nicht garantiert werden, dass diese Suspension abgabefähig ist. Achte deshalb bei der Auswahl von Fertigarzneimitteln auf die Hilfsstoffe in den Tabletten und auch auf deren Anteil. Wähle die „höchstdosiertesten“ Tabletten, die am wenigsten Hilfsstoffe beinhalten. Was du noch bei der Verarbeitung von Fertigarzneimitteln beachten musst, kannst du dem Dokument Herstellung mit Fertigarzneimittel entnehmen.
Beachte, dass die Stabilitätsstudien mit dem Rohstoff durchgeführt wurden und du diese damit „nur“ als Anhaltspunkt verwenden kannst. Es ist nichts über die Stabilität in Kombination mit den spezifischen Hilfsstoffen aus dem eingesetzten Fertigarzneimittel bekannt. Denke deshalb über eine Anpassung der Verwendbarkeitsfrist nach.
Ich verlinke dir noch einen weiteren Blogartikel, welcher für dich in Bezug auf Suspensionsherstellung aus Fertigarzneimitteln nützlich sein könnte (klicke hier).
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